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 分類: 醫(yī)學(xué)研究

導(dǎo)讀

目的:壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)是一種影響早產(chǎn)兒的嚴(yán)重腸道疾病。人們對其潛在機(jī)制知之甚少:母親自己的母乳(MOM)具有保護(hù)性,可能與母乳寡糖(HMO)和嬰兒腸道微生物相互作用。作者研究了HMO和嬰兒腸道微生物組發(fā)育之間的相互作用及其與NEC之間的關(guān)系。設(shè)計:作者對33例NEC患兒和37例對照母乳中的母乳寡糖進(jìn)行了分析。對48名嬰兒(含14例NEC患兒)糞便進(jìn)行了縱向宏基因組測序(n=644)。

結(jié)果:相比對照組,NEC患兒母親母乳中HMO和DSLNT濃度顯著降低。MOM閾值為241nmol/ml對NEC的敏感性和特異性為0.9。NEC發(fā)病前的宏基因組測序顯示,NEC患兒Bifidobacterium longum相對豐度降低,Enterobacter cloacae相對豐度升高。低MOM DSLNT影響微生物組的縱向發(fā)展,這與過渡到以雙歧桿菌為主的早產(chǎn)兒腸道菌群類型的減少有關(guān),通常在年齡大一些的嬰兒中觀察到。疾病前HMO和宏基因組數(shù)據(jù)結(jié)合隨機(jī)森林分析區(qū)分嬰兒健康或是NEC準(zhǔn)確度為87.5%。

總結(jié):這些結(jié)果證明了HMO和腸道微生物在早產(chǎn)兒健康和疾病中的重要性。這一發(fā)現(xiàn)為生物標(biāo)志物的發(fā)展、疾病風(fēng)險分層和補(bǔ)充新途徑提供潛在靶點,可預(yù)防危及生命的疾病。

英文題目:Human milk oligosaccharide DSLNT and gut microbiome?in preterm infants predicts necrotising enterocolitis
中文題目:母乳寡聚糖DSLNT和早產(chǎn)兒腸道微生物預(yù)測壞死性小腸結(jié)腸炎
期刊:Gut
IF:19.819
作者:Andrea C Masi
原文鏈接:https://gut.bmj.com/content/early/2020/12/15/gutjnl-2020-322771.long

材料與方法

試驗材料:37名NEC患兒和37名健康對照試驗方法:高效液相色譜法和宏基因組(Illmumina Hiseq X Ten ?PE150)

研究結(jié)果

1、母親HMOs與嬰兒NEC發(fā)育的關(guān)系HMO圖譜顯示NEC和健康對照嬰兒顯著分類(圖1A),分別分析分泌型和非分泌型樣本結(jié)果一致。本研究量化的19個HMOs中僅DSLNT在NEC和對照組之間存在顯著差異,且NEC患兒的DSLNT濃度較低(圖1B和C)。

考慮到較低的DSLNT與NEC相關(guān)而不受分泌狀態(tài)的影響,作者探討了HMO作為NEC發(fā)育的生物標(biāo)志物的用途。單因素ROC曲線分析表明,241nmol/ml是MOM中DSLNT鑒別NEC和對照嬰兒的最佳濃度(圖1C和D)。AUC值為0.947,靈敏度為0.9,特異性為0.9。

為了檢驗整合額外的HMO是否可以提高分類性能,利用增加的HMO數(shù)量建立了多變量ROC曲線。然而額外的HMO與DSLNT整合多變量模型中,與僅使用DSLNT的單變量模型相比性能相似。

圖1 NEC和CTRL組HMO圖譜和DSLNT濃度分析

2、按NEC類型分層的HMO圖譜分析

作者比較了未接受手術(shù)的NEC-M和接受手術(shù)的NEC-S。NEC-M和NEC-S聚類到一起與對照組分離(圖2A)。兩種HMOs顯著不同,與對照組相比NEC-M和NEC-S組的DSLNT均較低(圖2B)。此外,與NEC-M組和健康對照組相比NEC-S組MOM中LNnT顯著降低(圖2C)。

作者隨后通過調(diào)整線性模型研究了DSLNT和LNnT濃度與臨床變量之間的潛在關(guān)聯(lián)。DSLNT與兩種疾病類型呈負(fù)相關(guān),NEC-M的系數(shù)值為-0.60,NEC-S的系數(shù)值為-0.67(圖2D)。然而根據(jù)調(diào)整后的線性模型LNnT與疾病類型無關(guān)。分泌型母親中DSLNT和LNnT均顯著較高。母親的DSLNT與胎齡呈正相關(guān),與出生體重呈負(fù)相關(guān)。HMO與母親性別、分娩方式、胎齡和DOL均無相關(guān)性(圖2D)。

圖2 NEC-M和NEC-S分層的HMO圖譜分析

3、嬰兒腸道微生物組與NEC發(fā)育的關(guān)系

作者納入了含有HMO數(shù)據(jù)的嬰兒的糞便微生物組數(shù)據(jù),進(jìn)行獨立研究獲得宏基因組測序數(shù)據(jù)。14例NEC患兒和34例對照組的644個糞便樣本。NEC患兒物種豐富度顯著降低,shannon指數(shù)差異不顯著(圖3A)。PCoA分析顯示NEC和對照之間細(xì)菌菌群結(jié)構(gòu)差異不大(圖3B)。門水平分析顯示,相比于對照組NEC患兒Actinobacteria 相對豐度顯著降低,Proteobacteria 相對豐度顯著升高(圖3C)。種水平分析相比于對照組NEC患兒B. longum相對豐度降低,Enterobacter cloacae相對豐度升高(圖3D)。

圖3?NEC和對照組早產(chǎn)兒糞便宏基因組分析

4、HMO和細(xì)菌圖譜的綜合分析

采用種水平數(shù)據(jù)對PGCTs進(jìn)行DMM聚類,5種PCGTs最理想(圖4A)。PGCT-1特征菌是高豐度Staphylococcus?spp和Enterococcus faecalis,PGCT-2高豐度Escherichia?spp,PGCT-3高豐度Klebsiella?spp,PGCT-4和PGCT-5高豐度Bifidobacterium?spp,B. breve在PGCT-5豐度高。根據(jù)樣本在所有時間點和clusters上的分布,在出生后前70天內(nèi)接受MOM中DSLNT高于和低于241nmol/ml的嬰兒微生物組差異顯著(圖4B)。在校正組間抽樣頻率不均勻后,最后一個時間點接受MOM超過DSLNT閾值2倍的嬰兒類似于PGCT-5,其Bifidobacterium高豐度(圖4A)。

圖4母乳喂養(yǎng)高于或低于241nmol/ml DSLNT的嬰兒PGCTs分析

5、HMO和宏基因組數(shù)據(jù)可釋方差和隨機(jī)森林分類

使用橫斷面HMO和橫斷面宏基因組數(shù)據(jù)集,作者試圖確定哪些臨床因素與HMO和細(xì)菌圖譜最相關(guān)(圖5A)。分泌狀態(tài)可以解釋HMO 56%的變異,其他協(xié)變量與HMO無顯著相關(guān)性。細(xì)菌圖譜與胎齡、DOL、抗生素使用和益生菌服用顯著相關(guān),而與母親的分泌狀態(tài)相關(guān)性不顯著??傊@些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了HMO和細(xì)菌分布受多種非重疊因素影響。

作者比較了基于HMO數(shù)據(jù)集、宏基因組數(shù)據(jù)和兩個數(shù)據(jù)集結(jié)合建立的區(qū)分嬰兒NEC和健康的隨機(jī)森林模型的性能,鑒于所有這些信息在疾病發(fā)病前就可以獲得,因此在臨床實踐中可作為風(fēng)險分類系統(tǒng)。在組合模型中,DSLNT在對照組富集,DSLNH和Escherichiaunclassified的相對豐度在NEC中高(圖5B)。

圖5使用Adonis和random forest建立HMO和嬰兒糞便宏基因組模型

總結(jié)

綜上所述,MOM的HMO圖譜結(jié)合早產(chǎn)兒糞便宏基因組測序數(shù)據(jù)顯示,發(fā)育成NEC嬰兒接受的母乳中HMO單體DSLNT濃度低。低濃度的DSLNT與微生物組的改變有關(guān),尤其是年齡大的嬰兒中發(fā)現(xiàn)典型的富含Bifidobacteriumspp的PGCT減少。這些結(jié)果表明,MOM HMO圖譜可能為生物標(biāo)志物的發(fā)展和疾病風(fēng)險分層提供潛在的靶點??梢灾笇?dǎo)捐贈母乳的重點使用和預(yù)防危及生命的疾病的補(bǔ)充途徑。
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