3月21日，Nature旗下癌癥雜志Oncogene在線發(fā)表了來(lái)自臺(tái)灣中央研究院生物化學(xué)研究所等機(jī)構(gòu)的一項(xiàng)研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)，KRAS基因突變通過(guò)上調(diào)MEK—Sp1K—DNMT1K—miR-137K—YB-1K—IGF-IR信號(hào)通路促進(jìn)結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移。這為MEK抑制劑作為輔助藥物與標(biāo)準(zhǔn)治療藥物聯(lián)合使用，防止KRAS突變的CRC患者在接受肝臟切除手術(shù)之后復(fù)發(fā)，提供了理論支持。
在美國(guó)，結(jié)直腸癌（CRC）是一種常見(jiàn)的腫瘤，是第二致命的癌癥，2016年大約有95,270例新發(fā)病例。大約20%的CRC患者在確診時(shí)已發(fā)生二次轉(zhuǎn)移。即使在新的治療進(jìn)展中，CRC患者的5年生存率也只有11%，大多數(shù)CRC患者死于疾病復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。CRC研究最有意義的進(jìn)展就是確定KRAS突變?cè)谀[瘤中的作用。KRAS基因突變?cè)谀[瘤中比較常見(jiàn)，約30%-40%的CRC攜帶KRAS基因突變。KRAS一旦發(fā)生突變，其蛋白保持組成型GTP結(jié)合形態(tài)，下游信號(hào)通路保持組成型激活以及細(xì)胞生長(zhǎng)失調(diào)。臨床證據(jù)表明KRAS突變與CRC預(yù)后不良，EGFR抗體治療的耐藥以及肝轉(zhuǎn)移相關(guān)。
盡管我們都知道胰島素樣生長(zhǎng)因子I受體(IGF-IR)能夠促進(jìn)結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移，但是并不清楚腫瘤是通過(guò)哪種機(jī)制上調(diào)IGF-IR表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，KRAS突變體通過(guò)MEK—Sp1—DNMT1—miR-137信號(hào)通路上調(diào)Y-box結(jié)合蛋白1 (YB-1)，進(jìn)而轉(zhuǎn)錄激活I(lǐng)GF-IR基因表達(dá)。后續(xù)46例KRAS突變的CRC患者肝轉(zhuǎn)移免疫組織化學(xué)評(píng)估試驗(yàn)也進(jìn)一步證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)，Sp1、 miR-137、YB-1和IGF-1R之間的表達(dá)顯著相關(guān)。在動(dòng)物模型中，通過(guò)基因敲減或MEK藥物抑制下調(diào)YB-1和IGF-IR的表達(dá)，可阻止KRAS突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。
文參考文獻(xiàn)：
Mutant KRAS promotes liver metastasis of colorectal cancer, in part, by upregulating the MEK-Sp1-DNMT1-miR-137-YB-1-IGF-IR signaling pathway. Oncogene (2018). doi:10.1038/s41388-018-0222-3. Published online:21 March 2018
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