WES & RNA-seq揭示復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌化療耐受性的分子機(jī)制

作為世界范圍內(nèi)頭號(hào)殺手的肺癌，相信大家并不陌生，針對(duì)肺癌的研究也是不計(jì)其數(shù)，我們之前也介紹過(guò)肺癌的分類(lèi)及其治療方法，肺癌根據(jù)腫瘤細(xì)胞大小，肺癌分為兩類(lèi)：小細(xì)胞肺癌（SCLC）及非小細(xì)胞肺癌，SCLC是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，其倍增時(shí)間短、并有早期轉(zhuǎn)移的傾向。

? ? ? 肺癌的治療方法主要有以下幾種：

• 外照射放療
  通過(guò)高強(qiáng)度射線照射腫瘤，造成不可修復(fù)的DNA損傷以殺死腫瘤細(xì)胞；
• 化療
  通過(guò)藥物來(lái)治療腫瘤及轉(zhuǎn)移；可單藥或聯(lián)合用藥；但該方案也可殺死正常分裂中的細(xì)胞；
• 靶向治療
  針對(duì)腫瘤中特有的分子進(jìn)行治療，可以阻斷腫瘤生長(zhǎng)、但并不一定殺死腫瘤細(xì)胞；該治療相比化療而言更具特異性，但需要詳盡了解腫瘤的突變或其他獨(dú)特特征；該類(lèi)藥物有抗體、血管生成抑制劑等；
• 激光治療或內(nèi)照射治療
  高強(qiáng)度射線照射表淺腫瘤或早期實(shí)體性腫瘤?？墒紫葢?yīng)用某些藥物（如光敏劑），使其進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后再應(yīng)用特定波長(zhǎng)的微波進(jìn)行激光治療、?激活這些藥物從而破壞腫瘤細(xì)胞。FDA已批準(zhǔn)卟吩姆鈉（porfimer?sodium）用作NSCLC治療的光敏劑；
• 立體定向放射手術(shù)
  非外科治療方案，通過(guò)影像引導(dǎo)下腫瘤定位，利用γ射線或X線單次或多次照射腫瘤組織。這一放療方法可導(dǎo)致DNA非特異性位點(diǎn)的損傷，主要用于腦腫瘤，但也可用于NSCLC及其他腫瘤；
• 手術(shù)
  如果腫瘤位置可以手術(shù)，則可在腫瘤發(fā)展的早期通過(guò)手術(shù)切除；也可切除進(jìn)展期腫瘤以防止進(jìn)一步生長(zhǎng)。

 

? ? ? 事實(shí)表明，雖然新診斷的SCLC患者對(duì)鉑化療的初期治療通常會(huì)有顯著的效果，但大多數(shù)患者復(fù)發(fā)后病情迅速惡化，難以進(jìn)一步治療。因此，了解化療耐受性的分子基礎(chǔ)和識(shí)別治療缺陷對(duì)于改善復(fù)發(fā)性SCLC患者預(yù)后是至關(guān)重要的。

? ? ? 近日，Alex H. Wagner等研究者發(fā)表在“NATURE COMMUNICATIONS”上的文章中，作者通過(guò)高通量測(cè)序?qū)CLC的化療耐受性的分子機(jī)制進(jìn)行了研究，作者對(duì)12例來(lái)自處于診斷時(shí)期和復(fù)發(fā)時(shí)期的患者的配對(duì)SCLC腫瘤樣本，以及18例患者的非配對(duì)復(fù)發(fā)樣本，進(jìn)行全外顯子組測(cè)序。在復(fù)發(fā)樣本鑒定到了多個(gè)體細(xì)胞拷貝數(shù)變異，包括ABCC1的增加，以及MYCL、MSH2和MSH6的缺失。作者還對(duì)30例患者中18例復(fù)發(fā)樣本進(jìn)行了腫瘤RNA測(cè)序。結(jié)果表明，ASCL1低表達(dá)亞型和WNT激活在復(fù)發(fā)樣本中富集。通過(guò)敲低APC激活化療敏感性SCLC細(xì)胞系中的WNT信號(hào)，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生化療耐受性。此外，體外誘導(dǎo)的耐化療細(xì)胞系中，WNT活性增加?？偟膩?lái)說(shuō)，此研究結(jié)果表明WNT信號(hào)激活是復(fù)發(fā)性SCLC化療耐受性的一種分子機(jī)制。

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