單細胞測序在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用-文獻案例-IF49.962

研究背景

結(jié)腸癌（CRC）是胃腸道中常見的惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，隨著癌腫的增大而表現(xiàn)出便血、腹瀉、局部腹痛等癥狀，晚期則表現(xiàn)貧血、體重減輕等全身癥狀。其發(fā)病率和病死率是僅次于肺癌的第三種惡性腫瘤疾病。據(jù)不完全統(tǒng)計，我國大約有20%患者被診斷出結(jié)直腸癌時，已經(jīng)處于癌癥晚期了，且結(jié)腸癌死亡的主要原因是腫瘤轉(zhuǎn)移和疾病復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)預(yù)測CRC疾病復(fù)發(fā)高風(fēng)險的基因由腫瘤微環(huán)境(TME)的細胞表達，特別是癌癥相關(guān)成纖維細胞(CAF)表達。因此，消除相關(guān)腫瘤細胞表達并預(yù)防結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)，是目前臨床診斷研究比較炙熱的關(guān)注點。2022年11月9日，來自西班牙巴塞羅那科學(xué)技術(shù)研究所的研究人員在Nature上一篇名為“Metastatic recurrence in colorectal cancer arises from residual EMP1+ cells”的文章，該文首次發(fā)現(xiàn)了隱藏在肝臟和肺部中的殘余腫瘤細胞，并描述了它們?nèi)绾窝葑優(yōu)檫@些器官中出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移瘤。

實驗設(shè)計

確定高復(fù)發(fā)細胞(HRCs)

該團隊通過單細胞轉(zhuǎn)錄組測序(scRNA-seq）手段，首先對CRC患者樣本進行數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)不良預(yù)后基因是由一群獨特的腫瘤細胞（包括：CAFs、內(nèi)皮細胞以及較小程度上髓系細胞）表達的，該團隊將其命名為高復(fù)發(fā)細胞（high-relapsecells，HRCs）。

接著研究團隊建立了CRC小鼠模型，模擬手術(shù)切除原發(fā)腫瘤后發(fā)生轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)的過程。發(fā)現(xiàn)原發(fā)性CRC手術(shù)后，小鼠肝臟中殘留的HRCs的增殖活動很少，對原發(fā)性結(jié)腸癌的生長沒有貢獻。但隨著時間的推移，殘留的HRCs會產(chǎn)生多種細胞類型，包括LGR5干細胞樣腫瘤細胞。這群HRC細胞能夠脫離原發(fā)性結(jié)腸癌，遷移到血液中，到達肝臟，并在手術(shù)后隱藏一段時間，隨后引發(fā)明顯的腫瘤轉(zhuǎn)移。

殘留的EMP1+細胞導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)

為了找到結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)的真正來源，研究人員借助人和小鼠模型，借助單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)(scRNA-seq），發(fā)現(xiàn)EMP1在 HRCs細胞中高表達，且與EpiHR基因的表達有很大的重疊。進一步通過細胞消融實驗，證明了導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)來源于殘留的EMP1陽性細胞。

總之，這些研究成果對于臨床治療結(jié)直腸癌疾病提供了新的治療方案，這種新型的輔助免疫治療可預(yù)防結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)。除此之外，單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)在該研究中，對腫瘤微環(huán)境、腫瘤細胞之間異質(zhì)性、細胞亞型及狀態(tài)等研究方面，起到了關(guān)鍵性作用。

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